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【藥品名稱】
通用名稱：利巴韋林顆粒
漢語拼音：Libaweilin Keli
英文名：Ribavirin Granules
【成 份】
主要組成成分：本品主要成份為利巴韋林。
化學(xué)名稱：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺
分子式：C:HzN0s
分子量：244.21
【性狀】本品為白色或類白色可溶顆粒。
【適應(yīng)癥】本品適用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。
【規(guī)格】50mg
【用法用量】
本品用溫開水完全溶解后口服。
1、用于病毒性呼吸道感染：成人一次015g，一日3次，連用7天。
2、用于皮膚皰疹病毒感染：成人一次03g，一日3~4次，連用7天。
【不良反應(yīng)】利巴韋林最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療后最初1-2周內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白下降,其中約10%病人可能伴隨心肺方面不良反應(yīng)。治療前后及治療中應(yīng)頻繁監(jiān)測血紅蛋白，有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。已經(jīng)有報(bào)道伴隨有貧血的患者服用利巴韋林可引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療。在利巴韋林有關(guān)的臨床試驗(yàn)中觀察到的一般全身不良反應(yīng)有：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發(fā)熱寒戰(zhàn)、流感癥狀等。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈：消化系統(tǒng)癥狀有食欲減退，胃部不適、惡心嘔吐、輕度腹瀉、便秘、消化不良等;肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀有肌肉痛、關(guān)節(jié)痛; 精神系統(tǒng)有失眠、情緒化、易激惹、抑郁、注意力障礙、神經(jīng)質(zhì)等;呼吸系統(tǒng)癥狀有呼吸困難、鼻炎等：皮膚附件系統(tǒng)出現(xiàn)脫發(fā)、皮疹、瘙癢等;另還觀察到味覺異常、聽力異常表現(xiàn)。
【禁忌】
1、對(duì)本品中任何成分過敏者禁用。
2、孕婦禁用。
3、禁用于有自身免疫性肝炎患者。
【注意事項(xiàng)】
1、定期進(jìn)行血常規(guī)(血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù))、血液生化(肝功能、TSH)檢查，尤其血紅蛋白檢查(包括在開始前、治療第2周、第4周)。對(duì)可能懷孕婦女每月進(jìn)行懷孕測試。
2、嚴(yán)重貧血患者慎用，有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療。
3、肝腎功能異常者慎用。肌酐清除率<50m1/min的患者，不推薦使用利巴韋林。
4、利巴韋林對(duì)診斷有一定干擾，可引起血膽紅素增高(可高達(dá)25%)，大劑量可引起血紅蛋白降低。
5、盡早用藥，呼吸道合胞病毒性肺炎病初3日內(nèi)給藥，利巴韋林不宜用于未經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】已經(jīng)充分的動(dòng)物研究證實(shí)利巴韋林有明顯的致突變和胚胎毒性(在低于人體用量的1/20時(shí)即可出現(xiàn))，利巴韋林會(huì)引起胎兒先天畸形或死亡，在治療開始前，治療期間和停藥后至少6個(gè)月，服用和巴韋林的男性和女性均應(yīng)避免懷孕，可能懷孕者應(yīng)采用至少兩種以上避孕方式有效避孕，一旦懷孕應(yīng)立即告知醫(yī)生。孕婦禁用利巴韋林。少量藥物經(jīng)乳汁排泄，因?yàn)閷?duì)乳兒潛在的危險(xiǎn)，不推薦哺乳期婦女服用利巴韋林。
【兒童用藥】目前尚缺乏詳細(xì)的研究資料。
【老年用藥】尚未進(jìn)行充分的65歲以上老年患者臨床研究。在老年患者中使用利巴韋林發(fā)生貧血的可能性大于年輕患者，老年人腎功能多有下降，容易導(dǎo)致蓄積，不推薦老年患者服用利巴韋林。
【藥物相互作用】利巴韋林可抑制齊多夫定轉(zhuǎn)變成活性型的磷酸齊多夫定，因此，利巴韋林與齊多夫定同用時(shí)有拮抗作用。
【藥物過量】大劑量可致心臟損害，對(duì)有呼吸道疾病患者(慢性阻塞性肺病或哮喘患者)可導(dǎo)致呼吸困難、胸痛等。
【藥理毒理】
藥理作用
利巴韋林為合成的核苷米抗病毒藥，體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)麥明，利巴韋林對(duì)呼吸道合晌病毒(RSV)具有選擇性的抑制作用利巴韋林的作用機(jī)理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉(zhuǎn)的結(jié)果提示，利巴韋林可能作為這些細(xì)胞的代謝類似物而起作用。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經(jīng)口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg，給藥時(shí)間為4周或更長時(shí)，可引起心臟損傷。
遺傳毒性：利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3(成纖維細(xì)胞)和L5178Y(淋巴瘤)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和突變。濃度范圍為3.75-10.0mg/ml，在加入代謝活化物條件下，對(duì)L5178Y細(xì)胞突變率有一定的增加(3-4倍)。小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果提示，靜脈注射利巴韋林劑量范圍為20-200mg/kg時(shí)，具有誘裂作用。在顯性致死試驗(yàn)中,大鼠腹腔注射利巴韋林劑量范圍為50-200mg/kg，連續(xù)5天，未見有致突變作用。
生殖毒性：雄性小鼠給予劑量范圍在35-150mg/kg時(shí)，可導(dǎo)致明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加。停藥后3-6個(gè)月，生精能力部分恢復(fù)。其它幾項(xiàng)毒性試驗(yàn)也提示，成年大鼠經(jīng)口給予利巴韋林劑量低至16mg/ko時(shí)，可引起蜜丸損傷(生精管萎縮)，未進(jìn)行更低劑量的研究。尚未對(duì)雌性動(dòng)物的生殖能力進(jìn)行研究。不同種屬的動(dòng)物研究已證實(shí)利巴韋林有明顯的致畸和/或殺還的潛在毒性。倉鼠單次經(jīng)口給予本品劑量為2.5mg/kg或更大，家免或大鼠的劑量分別為0.3和1.0mg/kg，結(jié)果均已證實(shí)有致畸作用畸形主要發(fā)生在顱骨、腭、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg(根據(jù)表面積推算，分別相當(dāng)于人等效劑量0.015和0.04mg/kg)。
致癌性：大鼠經(jīng)摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結(jié)果提示，利巴韋林可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個(gè)月的初步致癌試驗(yàn)并非最終結(jié)果，但這些試驗(yàn)證實(shí)，給予利巴韋林劑量分別為20-75和10-40mg/kg，小鼠和大鼠分別出現(xiàn)的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長期給藥有關(guān)。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
國內(nèi)人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆?？诜笪昭杆?，在60-90分鐘內(nèi)血藥濃度可達(dá)到峰值。利巴韋林進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)磷酸化生成具有活性的代謝產(chǎn)物-利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時(shí)。利巴韋林能滯留于紅細(xì)胞內(nèi)。主要由腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出。據(jù)Physician’s Desk Reference(54版)介紹，慢性肝炎患者服用利巴韋林單劑量和多劑量的藥動(dòng)性質(zhì)概括在表1中口服后利巴韋林吸收迅速而完全。然而由于首過效應(yīng)，絕對(duì)生物利用度平均值為64%(44)。在單次服用200~1200mg劑量范圍內(nèi)，利巴韋林的劑量與AUCO-t(從0時(shí)間到最后測試點(diǎn)之間的AUC)之間存在線性關(guān)系。但劑量與Cmax之間的關(guān)系呈曲線性的，單劑量在400~600mg以上時(shí)趨近于漸近線。多次口服后，可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積(以AUC12hr為基礎(chǔ))。連續(xù)口服600mg，每日兩次，大約四周可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)血漿平均濃度為2200(37%)ngm1停藥后測量的平均半衰期為298(30%)小時(shí)，這表明本品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對(duì)利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當(dāng)利巴韋林與高脂肪餐(841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6g蛋白質(zhì)和57.4g糖類)一同食用時(shí)，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數(shù)據(jù)來證實(shí)這些結(jié)果的臨床相關(guān)性。臨床藥效研究時(shí)未進(jìn)行關(guān)于食物消耗方面的說明。(見用法與用量)
抗酸劑對(duì)利巴韋林吸收的影響：服用利巴韋林的同時(shí)服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲硅油，會(huì)導(dǎo)致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結(jié)果臨床相關(guān)性未知。[見表1]
利巴韋林能進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，并已被確認(rèn)通過es-型核苷載體進(jìn)入的。實(shí)質(zhì)上這種類型載體存在于所有類型的細(xì)胞中，可以導(dǎo)致分布容積擴(kuò)大。利巴韋林與血漿蛋白結(jié)合少。
利巴韋林有兩種代謝途徑：()一種是在有核細(xì)胞中可逆的磷酸化：()另一種是包括脫核糖基化和胺水解產(chǎn)生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代謝物經(jīng)腎排泄。口服600mg14C-利巴韋林后，在336小時(shí)內(nèi)在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除，其中未經(jīng)轉(zhuǎn)化的利巴韋林只占17%。
人及大鼠肝臟微粒體體外代謝研究結(jié)果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過細(xì)胞色素P450代謝，只有極少量潛在的酶-藥物之間相互作用。特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者口服單劑量(400mg)的利巴韋林后，肌酐清除率值在10~30m1/min的患者較對(duì)照組(肌酐清除率>90m1/min)AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30~60m1/min的患者AUCtf值大了2倍，這均是因?yàn)榍宄氏陆禍p少了藥物消除。多次給藥后利巴韋林的藥代參數(shù)很難預(yù)測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50m1/min的患者。不推薦使用利巴韋林(見注意事項(xiàng))。
肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者(按Chai1d-pugh分類為ABC)分別口服單劑量(600mg)的利巴韋林后，與對(duì)
照組相比平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴(yán)重而增大，患有嚴(yán)重肝功能障礙的患者比對(duì)照組的Cmax俏大2倍。
兒科患者：尚未對(duì)兒科患者進(jìn)行詳細(xì)藥動(dòng)學(xué)研究。老年患者：尚未對(duì)老年患者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究
性別：在對(duì)18個(gè)男性患者及18個(gè)女性患者進(jìn)行的單劑量研究中，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的性別藥動(dòng)學(xué)不同。
【貯 藏】密閉，在干燥處保存。
【包 裝】包裝材料：藥用復(fù)合膜。包裝規(guī)格：18袋/盒
【有效期】24個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】《中國藥典》2020年版二部
【批準(zhǔn)文號(hào)】國藥準(zhǔn)字H20083309
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上市許可持有人地址：貴州省黔南布依族苗族自治州龍里縣谷腳鎮(zhèn)醫(yī)藥工業(yè)園區(qū)
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